Neuroblastoma ad alto rischio e farmaci innovativi

Rapido sviluppo di terapie personalizzate per il Neuroblastoma ad alto rischio mediante riposizionamento di farmaci e targeting di geni.

Durata del progetto: 3 anni (2014 – 2016)

Risultati: La Fondazione ha ricevuto la relazione consuntiva sui risultati ottenuti dopo 3 anni di attività svolta grazie al proprio finanziamento. La relazione, che attualmente è in fase di studio e valutazione, verrà sottoposta a reviwer esterni al fine di ricevere
indicazioni sul migliore percorso da intraprendere per capitalizzare i risultati ottenuti e continuare a ricercare farmaci efficaci per sconfiggere il Neuroblastoma. Tali esiti verranno pubblicati non appena disponibili.

Responsabile del progetto: Dott. Luca Longo, Principal investigator (PI). Laboratorio di Bioterapie, IRCCS A.O.U. San Martino-IST, Genova.

Unità 1: San Martino-IST, Genova.

Collaboratori : Dott.ssa Marilena De Mariano, Dott.ssa Roberta Gallesio.

Progetto multicentrico -Altre Unità coinvolte nel progetto
Unità 2: CEINGE Biotecnologie Avanzate, Napoli. 
Principal Investigator: Dott. Mario Capasso
Collaboratori: Dottoressa Daniela Fornicola, Dottor Alessandro Lasorsa, Dottor Piero Pignataro, Dottor Andrea Cirino.

Unità 3: CIBIO Centro di Biologia Integrata, Università di Trento.
Principal Investigator: Prof. Alessandro Quattrone
Collaboratori: Dott.ssa Viktoryia Sidarovich, Dott. Luigi Pasini, Dott.ssa Silvia Pizzini.

Unità 4: Laboratorio della Fondazione Neuroblastoma presso l’Istituto di Ricerca Pediatrica (IRP), Padova.
Direttore e Principal Investigator: Prof. Gian Paolo Tonini
Collaboratori: Dott.ssa Anke Seydel, Dott.ssa Maria Rosaria Esposito, Marcella Pantile, Dottor Carlo Zanon, Dottoressa Sanja Aveic, Dott.ssa Diana Corallo.

Unità 5: DIMES, Università di Genova e AOU San Martino-IST, Genova.
Principal Investigator: Prof. Aldo Pagano
Collaboratori: Dott.ssa Delfina Costa, Dott.ssa Arianna Gigoni, Dott. Federico Villa.

Investimento: 1.718.500 milioni di Euro in 3 anni, il 65% dei quali per contratti di ricerca.

Obiettivo del progetto
L’obiettivo del progetto è quello di scoprire farmaci efficaci per la terapia del Neuroblastoma ad alto rischio, al fine di sviluppare rapidamente una terapia personalizzata e migliorare la sopravvivenza di questi pazienti. La recente identificazione di geni coinvolti nella suscettibilità, aggressività e progressione del Neuroblastoma ha rivelato nuovi bersagli farmacologici per lo sviluppo di terapie innovative. Anche il riposizionamento di farmaci già approvati e in uso, al fine di identificare nuovi utilizzi contro il Neuroblastoma di terapie farmacologiche esistenti o abbandonate, è una strategia può essere utilizzata con successo.
Ciò premesso, l’obiettivo del progetto sarà raggiunto attraverso due diversi approcci:

  1. screening di farmaci noti e commercialmente disponibili (circa mille principi attivi) per individuare una possibile attività antitumorale di questi composti nel Neuroblastoma (Riposizionamento di farmaci);
  2. un approccio basato sui geni bersaglio; ci si propone di:
    a) studiare l’efficacia di nuovi inibitori del gene ALK, al fine di proporre molecole anti-ALK da utilizzare in future terapie dei neuroblastomi ad alto rischio dipendenti da alterazioni di questo gene (Targeting genico);
    b) aumentare l’efficacia e diminuire il dosaggio dei comuni farmaci antiblastici attraverso l’utilizzo di molecole che inducono l’RNA non codificante NDM29.

Brevemente, le Unità 2 e 3 (in collaborazione con l’Unità 1) effettueranno una selezione di linee cellulari di Neuroblastoma basata sulle alterazioni genomiche, le quali saranno impiegate nell’ampio screening di farmaci già approvati. Successivamente, i farmaci che risulteranno candidati al riposizionamento saranno validati da tutte le Unità che collaborano al progetto, al fine di diminuire il rischio di falsi positivi. L’Unità 1 collaborerà con l’Unità 4 per la validazione preclinica in vitro e in vivo di inibitori di ALK, mentre l’Unità 5 effettuerà esperimenti con due molecole che sono induttori dell’RNA non codificante NDM29. Tutte le unità coinvolte nella presente proposta collaboreranno per raggiungere il comune obiettivo di individuare farmaci efficaci in pazienti con Neuroblastoma ad alto rischio.

Il potenziale impatto dei risultati attesi è molto alto poiché il riposizionamento di molecole approvate dalla FDA consente di saltare i tempi lunghi che sono richiesti durante la sperimentazione clinica di fase I, proprio perchè tale fase clinica è già stata eseguita per i farmaci già approvati. Pertanto, le problematiche associate allo sviluppo di nuovi farmaci saranno notevolmente ridotte e tali composti entrerebbero più rapidamente nei trial clinici. Tutti i dati ottenuti da studi preclinici sia degli inibitori di ALK che degli induttori di NDM29, inoltre, possono potenzialmente essere trasferiti a studi clinici di Fase I-II per i pazienti con Neuroblastoma.

In conclusione queste strategie aumenteranno la possibilità che diversi sottogruppi di pazienti con Neuroblastoma ad alto rischio possano ricevere un trattamento personalizzato per il futuro. Tutti gli eventuali progressi nella terapia del Neuroblastoma, con un conseguente aumento della sopravvivenza del paziente, si tradurranno in una migliore prospettiva di vita dei pazienti e in un minore costo per il Sistema Sanitario Nazionale.

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